Infección por virus del papiloma humano en paciente con artritis reumatoide

MERCEDES ALPERI LÓPEZ
HOSPITAL CENTRAL UNIVERSITARIO DE ASTURIAS, OVIEDO. ASTURIAS

Introducción:

Desde su introducción en 1999, la terapia biológica ha supuesto una revolución en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). No obstante, existen ciertas circunstancias clínicas en las que su empleo no está aconsejado, o no disponemos de la suficiente evidencia científica al respecto. Una de estas circunstancias es la detección concomitante de una neoplasia⁽¹⁾ y, más controvertida aún, la existencia de lesiones precancerosas cuyo manejo carece de apoyo bibliográfico por ser criterio de exclusión frecuente en ensayos clínicos⁽²⁾. Este sería el caso de una infección por el virus del papiloma humano (VPH) en el cérvix uterino de mujeres con AR que precisen iniciar tratamiento biológico para el control de su enfermedad.

A continuación, basándonos en el caso clínico que se desarrolla seguidamente, trataremos de revisar la evidencia científica disponible a este respecto.

Historia, exploración y pruebas complementarias:

Mujer de 35 años, administrativa, fumadora de 10 cigarros/día, sin antecedentes médicos reseñables ni antecedentes familiares de enfermedad reumatológica. Hace tres años acudió por primera vez a la consulta de Reumatología presentando desde hacía unos veinte días dolor y tumefacción a nivel de 2ª, 3ª y 4ª articulaciones metacarpofalángicas (MCF) derechas además de 2ª y 3ª MCF izquierdas. Cinco días antes de acudir a la consulta comenzó a sentir dolor en ambas muñecas y codo derecho. Su médico de Atención Primaria le había recomendado la toma de ibuprofeno 600 mg/8 horas y, posteriormente, naproxeno 500 mg/12 horas siendo ambos tratamientos abandonados por la paciente por falta de eficacia.

Anamnesis

En la anamnesis la paciente negaba clínica infecciosa previa, clínica dérmica, genitourinaria, gastrointestinal u ocular. Únicamente refería febrícula durante los últimos siete días.

Exploración física

Al realizar la exploración física, se objetivó sinovitis franca en 2ª, 3ª y 4ª MCF derechas, 2ª y 3ª MCF izquierdas así como en ambas muñecas y codo derecho, junto con dolor a la abducción de ambos hombros.

Pruebas complementarias

La analítica general aportada por su médico de Atención Primaria no revelaba ninguna alteración, salvo elevación de reactantes de fase aguda: velocidad de sedimentación (VSG): 32 mm/h (N: <20 mm/h) y proteína C reactiva (PCR): 1,1 mg/L (N: <0,5 mg/L). Posteriormente se realizaron pruebas inmunológicas con negatividad de anticuerpos antinucleares (ANA), positividad de factor reumatoide (FR): 42 UI/mL (N: <30 UI/mL), anticuerpos antiproteínas citrulinadas (ACPA): 150 UI/mL (N: <25 UI/mL) y antígeno leucocitario humano DR4 (HLA-DR4). Las serologías virales de artritis que incluyeron virus de la hepatitis B (VHB), C (VHC), virus de inmunodeficiencia humana (VIH), sífilis, parvovirus B19, Chlamydia, Brucella y Yersinia, también fueron negativas.

En el estudio de imagen realizado mediante radiografía simple de ambas manos, pies, pelvis y codos no se observaron erosiones ni otras alteraciones patológicas. La radiografía (Rx) de tórax fue normal.

Diagnóstico:

Artritis reumatoide seropositiva [FR (+), ACPA (+)] de reciente comienzo.

Tratamiento y evolución clínica:

Se inició tratamiento con leflunomida (LFN) 20 mg/día v.o. A las tres semanas de iniciado dicho tratamiento, la paciente acudió a consulta presentando una glositis franca y obligando la suspensión del tratamiento con LFN. Se inició entonces metotrexato (MTX) 15 mg/semana s.c. en escalada rápida hasta 25 mg/semana, ácido fólico 5 mg/día y prednisona 5 mg/día.

Tras una respuesta inicial óptima al tratamiento con MTX, cinco meses después persistía actividad alta de su enfermedad (Disease Activity Score 28 [DAS 28]: 5,8). En consecuencia se planteó a la paciente el inicio de terapia biológica que coincidió con una revisión rutinaria ginecológica hacía 20 días, y en la que se detectó una infección por el papiloma virus humano (VPH) en cérvix uterino serotipo 18 sin evidencia de displasia uterina.

Evaluado conjuntamente con su ginecólogo, y tras informar a la paciente de los riesgos y beneficios, se decidió iniciar tratamiento anti Tumour Necrosis Factor (anti TNF) con golimumab 50 mg s.c. mensual⁽³⁾, realizándose control citológico semestral el primer año y posteriormente anual.

La paciente presenta en la actualidad remisión de su AR (DAS 28: 2,4) y, tras tres años de tratamiento con anti TNF, no hay evidencia de displasia uterina secundaria a su infección por VPH.

La inflamación y el cáncer tienen una estrecha relación, aún desconocida en muchos de sus mecanismos. La inflamación (especialmente en procesos crónicos) posee efectos protumorales, pero también las células inflamatorias median una respuesta inmune contra el tumor. Por otro lado, la inmunosupresión se ha relacionado con el incremento del riesgo para determinados tumores^(4-6).

Diferentes mediadores inflamatorios como el TNF, IL-1, IL-6, factores de crecimiento, quimiocinas y proteasas producidas por linfocitos y macrófagos asociados al tumor, pueden favorecer el crecimiento de células tumorales y la metástasis, favoreciendo así su proliferación e invasión a otros tejidos^(4-6).

Dos estudios realizados en población sueca mostraron que los pacientes con AR presentaron un riesgo aumentado de linfoma y leucemia en torno a un 200%⁽⁷⁾, un aumento del riesgo de cáncer del tracto respiratorio del 48% y un aumento del riesgo de cáncer de piel no melanoma del 66%⁽²⁾.

Por otra parte, el efecto de las terapias inmunosupresoras sobre este aumento del riesgo de neoplasias en enfermedades autoinmunes es controvertido. Se ha sugerido un aumento del riesgo de cáncer de piel no melanoma en pacientes tratados con tiopurinas en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), en pacientes tratados con la combinación de anti TNF y MTX en la AR y en pacientes tratados con PUVA, ciclosporina y anti TNF en la psoriasis⁽⁴⁾.

Respecto a la cuestión de si las terapias biológicas y, en específico, el uso de fármacos anti TNF en pacientes con AR podría incrementar el riesgo de aparición de cáncer, son varios los estudios observacionales y ensayos clínicos que han sido publicados en este sentido, sin que sus resultados puedan ser hasta ahora conciliables. Su interpretación es compleja debido a que los ensayos clínicos aleatorizados son demasiado pequeños para poder determinar con precisión los efectos del tratamiento sobre la aparición de cáncer, y porque la mayoría de los estudios observacionales suelen carecer de grupos de control adecuados⁽⁴⁾.

Un alternativa a la disparidad de diseños y tiempos de seguimiento hallada en los estudios y ensayos clínicos, es la de los metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados más recientemente, que en su conjunto han encontrado que el tratamiento de la AR con fármacos anti TNF no aumenta significativamente el riesgo de cáncer^(8-10). No obstante, una limitación importante de los datos de los ECA en estos estudios, es la brevedad del período de seguimiento en comparación con la latencia del período de aparición de cáncer⁽⁴⁾.

En la actualidad no existe evidencia sólida para orientar el inicio del tratamiento anti TNF en pacientes con historia previa de cáncer. Las decisiones en estos pacientes deben ser individualizadas y multidisciplinares.

Respecto a las lesiones precancerosas y el empleo concomitante de terapia anti TNF, disponemos de escasa evidencia científica. Las guías de la Sociedad Británica de Reumatología advierten del desconocimiento existente ante el potencial peligro que supone el empleo de terapia anti TNF en pacientes con lesiones precancerosas como el esófago de Barrett o la displasia cervical, por lo que recomiendan precaución en su manejo⁽¹¹⁾. Basado en el Registro de Biológicos Británico (BSRBR), se realizó un seguimiento de pacientes diagnosticadas de displasia cervical previamente a recibir tanto tratamiento biológico como fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) no biológicos, sin encontrar diferencias entre ambos grupos respecto a la progresión o reaparición de estas lesiones durante el seguimiento medio de 10 años⁽¹²⁾.

Según las recomendaciones del Consenso de la Sociedad Española de Reumatología (SER) sobre la gestión del riesgo del tratamiento con terapias biológicas en pacientes con enfermedades reumáticas, antes de pautar un tratamiento biológico se debe tener en cuenta la historia de tumores malignos. Cuando existe un antecedente de cáncer sólido se debe valorar la biología y comportamiento del mismo, discutiendo con el oncólogo y con el paciente el riesgo de recidiva. No se recomienda el uso de terapia biológica en pacientes con antecedentes de enfermedad linfoproliferativa⁽¹³⁾. Según este consenso, no existe evidencia actual de riesgo incrementado de tumores sólidos en pacientes con terapia biológica, aunque parece estar aumentado en tumores cutáneos no melanocíticos (basocelular), al menos en pacientes con AR. Por ello cuando existan antecedentes de tumor sólido, la indicación de la terapia biológica se valorará en función de los riesgos y beneficios⁽¹³⁾. Por otro lado, existen datos discordantes en lo referente al riesgo de desarrollar enfermedades linfoproliferativas con el uso de antagonistas de TNF (ver fichas técnicas) en la AR, no pareciendo existir asociación en las EspA. Por tanto, este consenso desaconseja el uso de antagonistas de TNF si existen antecedentes de enfermedad linfoproliferativa⁽¹³⁾.

Según las recomendaciones de tratamiento de la AR emitidas por la American College of Rheumatology (ACR) en 2012, en pacientes que han sido diagnosticados hace más de 5 años de una neoplasia sólida o cáncer de piel no melanoma, el panel de expertos acepta el uso de agentes biológicos si la actividad de la AR así lo requiere (nivel de evidencia C). En cambio, a pesar de que es poco lo que se conoce sobre los efectos de estos fármacos en pacientes oncológicos tratados en los últimos 5 años, debido a su exclusión de la mayoría de los ensayos controlados aleatorizados, el panel recomienda usar rituximab en pacientes con tumor sólido o cáncer de piel no melanoma de menos de 5 años de diagnóstico, así como en pacientes con AR y melanoma o tumor linfoproliferativo tratados previamente⁽¹⁴⁾.

Bibliografía:

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